Comédienne Tina Fey geeft een nieuwe draai aan de moderne klassieker Mean Girls. Cady Heron (Angourie Rice) is nieuw op school en wordt toegelaten tot de top van de sociale voedselketen: het elitegroepje van populaire meiden dat “The Plastics” wordt genoemd en dat wordt aangevoerd door queen bee Regina George (Reneé Rapp) en haar volgelingen Gretchen (Bebe Wood) en Karen (Avantika).

Maar dan maakt Cady een grote fout en valt voor Regina’s ex-vriendje Aaron Samuels (Christopher Briney), waarna Regina zich tegen haar keert. Cady probeert het toproofdier van de groep ten val te brengen met hulp van haar vrienden, buitenbeentjes Janis (Auli’i Cravalho) en Damian (Jaquel Spivey). Daarbij moet ze proberen dicht bij zichzelf te blijven en zich staande te houden in de levensgevaarlijke jungle die de middelbare school is.