Japan, de 15e eeuw. Nadat hij getroffen is door een geheimzinnige vloek, gaat de jonge krijger Ashitaka op zoek naar een manier om zich hiervan te verlossen.

Zijn reis brengt hem naar een magisch bos waar een strijd woedt. Voorheen werden de bossen beschermd door gigantische wezens, maar inmiddels heerst er de mens, die de oorspronkelijke bewoners verjaagt. Aan de ene kant staat Lady Eboshi, die door haar drang naar vooruitgang wordt beschuldigd de bossen te vernietigen.

Aan de andere kant staat San, oftewel Princess Mononoke, een wild meisje opgevoed door wolven, die de natuur fel verdedigt en de mensheid haat.