"You can erase someone from your mind. Getting them out of your heart is another story."

Joel (Jim Carrey) is er nogal van ondersteboven dat zijn vriendin Clementine (Kate Winslet) al haar herinneringen aan hun nogal tumultueuze relatie heeft laten wissen. Wanhopig neemt hij contact op met de uitvinder van het bewuste proces, Dr. Howard Mierzwiak (Tom Wilkinson), om zo Clementine uit zijn eigen geheugen te laten verwijderen.

Maar als Joel's herinneringen aan Clementine langzaam beginnen te verdwijnen, begint hij zijn liefde voor haar opnieuw te ontdekken. Hij probeert uit alle macht het proces, dat zich diep in zijn hersenen voltrekt, tegen te gaan. Terwijl Dr. Mierzwiak en zijn crew hem najagen door zijn eigen herinneringen, wordt Joel meer en meer duidelijk dat hij Clementine niet uit zijn hoofd wil krijgen.