Na de laatste Ghostface-moorden laten de vier overlevenden Woodsboro achter zich en beginnen aan een nieuw hoofdstuk.

In Scream VI keren Melissa Barrera (Sam Carpenter), Jasmin Savoy Brown (Mindy Meeks-Martin), Mason Gooding (Chad Meeks-Martin), Jenna Ortega (Tara Carpenter), Hayden Panettiere (Kirby Reed) en Courteney Cox (Gale Weathers) terug voor hun rol in de succesvolle franchise. Verder met Jack Champion, Henry Czerny, Liana Liberato, Dermot Mulroney, Devyn Nekoda, Tony Revolori, Josh Segarra en Samara Weaving.